想彻底读懂人类大脑，需要了解神经元的基因表达和形态联接如何共同塑造神经元多种多样的功能，并构筑大脑的功能神经网络。过去神经元的分子、结构和功能这三类数据只能分开检测，长期存在技术壁垒。近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心王凯研究团队和徐圣进研究团队联合攻克这一世界级难题，实现全球首次同一神经元三模态完整解析，相关成果于6月18日在国际学术期刊《细胞》发表。
△基于光学成像，首次实现单神经元“功能-结构-分子”三模态解析
大脑里负责传递信号的最小单位是神经元，搞清楚大脑运作、攻克脑病，必须搞懂每一个神经元三件事：
一是功能，也就是细胞响应外界刺激、处理内部信息的动态活动；
二是结构，细胞长什么模样、和其他神经细胞如何连线；
三是分子，细胞内部的基因表达和蛋白质组成。
长久以来，全球神经科学研究都面临一大痛点：没有技术能在同一个细胞上检测出三类信息。不同检测设备、实验流程互不兼容，功能、结构、基因数据各自独立，形成一座座“数据孤岛”。各国脑科学计划积累了海量单模态数据，这些数据在理解神经元单模态特性时都发挥了巨大的作用，但缺乏同一个神经元上的对应关系，无法开展对比分析和联合解析。此前全球仅报道了能实现两类信息合并检测的新技术，三类信息同步解析一直是难以突破的技术难题。
我国科研团队自主打造了全新的多模态解析平台IMC，打通了从活体观测到基因检测的完整实验流程，实现世界首次同一神经元功能、结构、分子三维度高精度同步解析。整套平台依靠两项自主研发、拥有专利的核心技术支撑：
高分辨率多平面并行化双光子显微镜，不用切割脑组织就能完整复原神经元全脑连线；
双色膨胀荧光原位杂交技术，能精准定位细胞内基因分子，单次可同时检测6种基因。
△IMC平台的流程示意图
整套实验分为三步完成：先在清醒小鼠大脑内实时记录神经元对画面、面部动作的实时反应；随后完整复原同一细胞遍布全脑的神经纤维网络；最后精准捕捉细胞内部全部基因分布与含量。三步操作全程保留细胞空间位置，数据可精准匹配对齐。
依托这套平台，科研人员已完成上百个神经元完整三模态数据采集，收获多项全新发现。对比单一维度数据，同时结合细胞外形与基因信息，能更精准预判神经元的信号反应。研究还发现，基因在细胞内的分布位置，也是区分不同神经细胞的关键标识。
科研团队还新发现一类从未被完整定义的兴奋性神经元亚型，这类细胞同时表达抑制性神经元的特征分子，对视觉刺激有特殊的响应特性，刷新了学界对神经细胞分型的固有认知。
据介绍，通过这套国产多模态解析平台IMC平台，今后科研人员可完整追踪单一神经细胞从基因、外形到活动状态的完整变化，既能用于解密大脑基础运算逻辑，也能深挖阿尔茨海默病等脑部疾病背后的细胞病变根源。同时，科研团队实验产出的同源三维数据，还能成为脑科学、类脑人工智能研究的标准参照数据库。这项研究补齐了全球脑计划缺失的关键实验工具，为绘制完整大脑图谱、研发脑病靶向干预手段提供了重要技术支撑。
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